近日，郑州临空生物医药园入园企业同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效、小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 同意开展临床试验的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。
目前全球尚没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，庞大的临床需求仍未被满足。这是同源康医药专注肿瘤小分子靶向创新药研发，在乳腺癌等实体瘤领域做差异化产品布局的又一重要里程碑事件。
关于TYK-00540
TYK-00540是同源康医药自主研发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌、铂耐药高级别浆液性卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治疗选择。
关于CDK2/4/6
细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子[1]。已有研究证明CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6 和CDK7直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为。
尽管CDK4/6抑制剂已成为ER+/HER2-乳腺癌的标准治疗，但在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半患者在25个月内发展为耐药并疾病进展[2]，CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药问题仍是临床上面临的巨大挑战。研究发现，当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制[3]。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期[4]。有研究显示Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认[5]。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。
0371-56561000
